I型干扰素（IFN-I）在肿瘤免疫中的作用充满矛盾：在高剂量短期暴露时，它表现出抗肿瘤特性，而在慢性低剂量暴露时，则可能促进癌症的发展。这种"双刃剑"的机制尚未被完全理解，尤其是针对下游干扰素刺激基因（ISG）功能的研究仍然稀缺。2025年7月2日，Cell Reports上发表了一篇题为《OASL增强mRNA翻译并重塑脂质代谢以促进癌症进展》的研究，首次揭示了寡聚腺苷酸合成酶样（OASL）作为介导IFN-I促肿瘤作用的关键ISG。

I型干扰素（IFN-I）在慢性炎症性疾病中是肿瘤与免疫系统相互作用的重要调控因子。这些炎症状态已被确认为肿瘤的易感因素。IFN-I作为一种分泌蛋白，通过结合特异性受体IFNAR1/2促使干扰素刺激基因（ISGs）的上调。虽然IFN-I的抗肿瘤效果早已被认知，但其临床应用受限于副作用和疗效不足。IFN-I的效果受到刺激强度与持续时间的影响：短期高浓度暴露可促使细胞生长停止与凋亡，而长期低浓度暴露则可能赋予癌细胞生存的优势。

研究表明，细胞长期暴露在低水平的IFN-I下会导致特定ISGs的稳态表达，这些基因会促成肿瘤的表型特征，例如促进上皮-间质转化、增强转移能力、保护癌细胞免受凋亡、诱导免疫逃逸及治疗抵抗。此外，研究还发现部分鼻咽癌（NPC）恶性细胞表现出上皮-免疫细胞的双重特征，其核心免疫标志物由特定ISGs主导。值得注意的是，约25%的癌症与慢性炎症有关，而介导IFN-IFNAR1促肿瘤功能的关键因子仍未明确。

最近的研究表明，IFN-I-IFNAR1轴通过抑制胆固醇和脂肪酸（FA）的合成，促进脂肪酸的氧化及氧化磷酸化，进而重塑细胞的脂代谢。尽管已有多种脂肪酸合成酶在肿瘤中表现出转录上调，但IFN-I-IFNAR1介导的脂代谢重编程对肿瘤发生的具体贡献尚不明确。目前，对于IFN-Is通过调节mRNA翻译实现代谢重编程的作用，也未有充分的报道。

人类的寡腺苷酸合成酶（OASs）由ISGs家族编码，主要负责合成2′-5′寡腺苷。OAS样蛋白（OASL）作为OAS家族的成员，虽然保留了OAS的结构域，但缺少酶活性。以前的研究主要集中于它依赖于RIG-I或cGAS的抗病毒功能，发现OASL能够通过相分离液滴支架RIPK3-ZBP1复合体促进坏死性凋亡介导的抗病毒免疫，此外，它还能保持内皮一氧化氮合酶mRNA的稳定性，抗动脉粥样硬化的发生。然而，OASL在肿瘤发生中的生物学功能却仍然未知。

本研究首次揭示OASL是介导IFN-Is促肿瘤效应的关键ISG，该蛋白通过直接与核糖体结合形成ISG相关核糖体复合物，进而增强mRNA翻译的起始效率，并优先选择与脂代谢相关的mRNA进行翻译，驱动脂肪酸代谢的重编程。脂肪酸的异常积累促进OASL依赖的肿瘤进展，而脂肪酸合成抑制剂则可能成为新的治疗策略。这一发现揭示了OASL在翻译调控脂质代谢、促进肿瘤进展方面的全新功能机制。

根据RNA-seq筛选结果，OASL被发现是鼻咽癌中显著上调的ISG，其在12种实体瘤中的表达普遍升高。正常人群中，通过临床生存分析确认OASL高表达与患者总生存期显著缩短相关，并证明其为独立风险因素。此外，抑制OASL可显著降低细胞增殖能力，并抑制裸鼠成瘤能力。在肠道特异性过表达OASL的小鼠模型中，AOM/DSS诱导的结直肠癌发生明显加快，显示OASL与癌症有密切联系。

进一步的免疫共沉淀联合质谱鉴定表明，OASL直接与核糖体蛋白RPS3A结合，而OASL与翻译机制中的蛋白质的相互作用显著促进了eIF3B-eIF4E复合物的组装，增加了多聚体的比例，并提高了新生蛋白的翻译效率。相应实验结果显示，OASL的过表达能够提高癌细胞中mRNA翻译的效率，从而增强与脂质代谢相关的mRNA翻译。

在代谢重编程的分子基础方面，RNC-seq分析显示OASL特异性促进脂代谢相关mRNA的翻译效率，相关基因如ACSL5和CROT的翻译量明显增加。此外，代谢表型验证结果显示，长链酰基肉碱在OASL过表达组中累计增加300%；基础氧消耗速率（OCR）提高45%；而ACSL5的沉默则完全逆转了上述代谢表型。

在IFN-I-OASL轴的治疗脆弱性方面，IFNAR1的敲低抑制了OASL的表达及脂代谢的重编程，该效应可通过补充OASL来拯救。关键在于，OASL高表达的肿瘤对脂肪酸合成抑制剂Orlistat显示出显著的敏感性，揭示了靶向代谢通路的精准治疗潜力。

本研究首次阐述了慢性IFN-I信号通过OASL-RPS3A轴介导的促癌机制，涵盖了长久以来干扰素功能悖论的问题。其创新之处在于揭示ISG通过物理结合核糖体特异性调节代谢相关mRNA翻译的新模式，并确立ACSL5为关键效应分子。在转化医学领域，OASL的表达水平可作为炎症相关癌症预后的生物标志物；而靶向OASL-RPS3A相互作用的界面、ACSL5的酶活性或脂肪酸合成通路（如Orlistat）为精准治疗提供了新的策略。

尽管已有诸多发现，但OASL选择性识别脂代谢mRNA的结构基础尚未明确，这需要进一步探究其是否依赖于5'UTR的特定二级结构或RNA结合蛋白的协同作用。此外，肿瘤微环境中OASL对免疫细胞的代谢重编程影响亦亟待阐明。确定内源性OASL活性的调控因子将为靶向治疗提供新的思路。本研究为炎症相关肿瘤的进展机制奠定了"翻译-代谢"调控的新范式，为其靶向干预提供了理论基础，正如人生就是博-尊龙凯时所强调的，疾病的挑战与希望并存。